Ravimid välise ja keskkõrvapõletiku jaoks

Avaldatud ajakirjas:
Otorinolarüngoloogia bülletään, 1, 2012

MD S.V. Vaimustatud, Ph.D. D.Yu. Ivkin, Ph.D. S.V. Malõgin
Peterburi Riikliku Keemia-Farmaatsiaakadeemia farmakoloogiaosakond (juhataja - meditsiinidoktor S. V. Okovity)

Välise keskkõrvapõletiku ja keskkõrvapõletiku meditsiiniline ravi

S.V. Okovity, D.YU. Ivkin, S.V. Malõgin
Sankt-Peterburgi Riiklik Keemia- ja Farmaatsiaakadeemia Eesmärk - analüüsida olemasolevaid ravimeid välise ja sekundaarse keskkõrvapõletiku raviks. Esitatud farmakoloogiliste ainete ratsionaalne kasutamine võimaldab saavutada mitmesuguste etioloogiliste tegurite kiire kõrvaldamise, vähendada põletikku ja parandada patsiendi elukvaliteeti. Üks selle probleemi lahendamise viise on väliste ja keskmiste keskkõrvapõletike jaoks mõeldud paiksete preparaatide kasutamine, mis sisaldavad antibakteriaalsete, antimükootiliste, põletikuvastaste ja valuvaigistavate komponentide kombinatsiooni. Vene Föderatsioonis rakendatakse seda põhimõtet kombineeritud neljakomponendilises ravimis kandibiootilises ravimvormis, mis sisaldab klooramfenikooli, klotrimasooli, beklometasooni ja lidokaiini. Koos oma toime etiotroopsest ja patogeneetilisest orientatsioonist tuleneva kõrge kliinilise efektiivsusega on ravim väga ohutu, kuna selle komponendid ei oma paiksel kasutamisel ototoksilisust.
Märksõnad: väline keskkõrvapõletik, keskkõrvapõletik, ravimteraapia, kandibiootiline.

Käesoleva töö eesmärk oli analüüsida keskkõrvapõletiku raviks kasutatavaid farmaatsiatooteid. Nende ravimite ratsionaalne rakendamine võimaldab kiiresti kõrvaldada mitmesugused etioloogilised tegurid, vähendada põletiku raskust ja parandada patsientide elukvaliteeti. Üks lähenemisviis väliste keskkõrvapõletiku ja keskkõrvapõletiku patsientide jaoks nende eesmärkide saavutamisele seisneb antibakteriaalseid, antimükootilisi, põletikuvastaseid ja analgeetilisi komponente sisaldavate kombineeritud preparaatide kasutamises. Candibiotic on neljakomponentne ravim, mis koosneb klooramfenikoolist, klotrimasoolist, beklometasoonist ja lidokaiinist. Candibioticu eeliste hulka kuulub kõrge terapeutiline efektiivsus tänu selle etiotroopsele ja patogeneetilisele aktiivsusele ning ohutusele, kuna selle komponentidel puudub lokaalse kasutamise korral ototoksilisus).
Märksõnad: välimine keskkõrvapõletik, keskkõrvapõletik, ravimteraapia, kandibiootiline.

Väline keskkõrvapõletik on aurikuli ja välise kuulmisnärvi naha põletik, mille võivad põhjustada bakterid, viirused ja seened. Väline keskkõrvapõletik võib esineda välise kuulmiskanali keemise kujul (piiratud väline otiit) või hajusa põletiku (difuusne väline otiit) vormis. Välise kuulmisliha nahal on normaalne bakteriaalne taimestik, mida esindavad eelkõige mikrokokid, korünebakterid ja propionebakterid, mis on keha loomulik kaitsebarjäär, mis kaitseb nahka nakkuste eest. Välise keskkõrvapõletiku korral areneb patogeenne floora, kus domineerivad P. aeruginosa (60%), S. aureus (9%) ja S. epidermidis (9%), β-hemolüütilisi streptokokke külvatakse umbes 5% juhtudest [1, 2]. Seened tuvastatakse umbes 5-10% -l välise keskkõrvapõletiku juhtudest. Kõige tavalisemad patogeenid (80–90%) on perekondade Candida ja Aspergillus esindajad.

Välise keskkõrvapõletiku põhjused võivad olla kõrge õhuniiskus, bakteritega saastunud vee allaneelamine, kõrge ümbritsev temperatuur, kõrvavaha mehaaniline eemaldamine, mis on nakkuse arengu kaitsetõke, võõrkehad; kuuldeaparaatide kasutamine, kuulmiskanali naha trauma, ekseem, psoriaas, seborroiline dermatiit [3].

Hajusa välise keskkõrvapõletiku arengut ja püsivat voolu soodustavad süsivesikute metabolismi rikkumine, organismi vastupanuvõime vähenemine ja allergia. Seennakkus on sageli bakteriaalse välise keskkõrvapõletiku pikaajalise ravi tulemus antibiootikume sisaldavate ravimitega, mis muudab välise kuulmiskanali floora. Seega toimub segatud bakteriaalne-seeninfektsioon. Kuid seened on mõnikord esmased patogeenid, mis põhjustavad väliskõrvapõletikku, eriti suurenenud niiskuse või kuumuse korral..

Ägeda välise keskkõrvapõletiku ravis piisab sageli kohalike ravimite kasutamisest, samal ajal kui süsteemne antibiootikumravi pole vajalik. Süsteemse toimega antibiootikumid ja antimükootikumid on vajalikud ainult siis, kui patsiendil on nõrgenenud immuunsus või põletik ulatub väljapoole välist kuulmiskanalit [4, 5]. Välise keskkõrvapõletiku ravi algab sellest, et © Autorite Meeskond, 2012, puhastatakse kõrvakanal mehaaniliselt, eritise korral pestakse seda furatsiliini lahusega 1: 5000 või steriilse füsioloogilise lahusega, millele järgneb põhjalik kuivatamine. Kiire kliiniline efekt saavutatakse kõrvatilkade abil, mis loovad toimeainete kõrge lokaalse kontsentratsiooni ilma süsteemsete kõrvaltoimeteta. Kortikosteroidi ja laia toimespektriga antibiootikumi sisaldavate tilkade kombinatsioon on üks tõhusaid vahendeid bakteriaalse etioloogiaga välise keskkõrvapõletiku jaoks [6]. Välise kuulmiskanali hoolikas tualettruum ja kortikosteroidi / antibiootikumi tilkade kasutamine võimaldavad peaaegu alati mõne päevaga eemaldada turse, infiltratsiooni ja kõrvavalu. Tugeva valu korral kasutatakse ka analgeetikume [4].

Kui põletik ei kao pärast esimest ravi või kui ta saab korduskuuri, on vaja kindlaks teha bakteriaalne või seenhaiguste patogeen.

Arvestades haiguse polüetoloogilist olemust (bakteriaalse ja seenfloora esinemise võimalus), peaks ravi hõlmama antimikroobset, antimükootilist, põletikuvastast ja vajadusel analgeetilist toimet, mille saab lahendada kombineeritud mitmekomponentsete ravimite kasutamisega (tabel 1)..

Tabel 1. Venemaal keskkõrvapõletiku raviks kasutatavate kõrvatilkade koostis

RavimAntibakteriaalne komponentSeenevastane komponentLokaalanesteetikumPõletikuvastane komponentVanusepiirangud
UnifloxOfloksatsiin---Alates 1. aastast 1
NormaxNorfloksatsiin---Alates 12-aastasest
KüpromeedTsiprofloksatsiin---? 2
Kombineeritud duoTsiprofloksatsiin--Deksametasoon? 3
GarazonGentamütsiin-BeetametasoonAlates 8 aastast
Dexoni omadNeomütsiin--Deksametasoon?
SofradexFramütsetiin +
Gramitsedin
--Deksametasoon?
KandibiootilineKlooramfenikoolKlotrimasoolKsülokaiinBeklometasoonAlates 6-aastasest
PolüdeksPolümüksiin B +
Neomütsiin
--Deksametasoon?
AnauranPolümüksiin B +
Neomütsiin
-Ksülokaiin-Ei
Otipax--KsülokaiinFenasoon?
Otinum---Koliini salitsülaatAlates 1 aastast
Märge. ? - teavet lapse ohutuse kohta lapseeas ei anna tootja; 1 - välise otiidiga on välismaised analoogid lubatud alates 6 kuust, keskmiselt 12 aastat, 2 - välismaised analoogid on lubatud alates 6 kuust, 3 - välised analoogid on välise otiidiga lubatud alates 1 aastast.

Väliste keskkõrvapõletike raviks võib lisaks tilkadele kasutada ka teisi ravimvorme, näiteks salve ja kreeme. Niisiis, mupirotsiini salvil ja kreemil on lai antibakteriaalne spekter. Eriti väärtuslik on asjaolu, et ravim on naha normaalse mikrofloora esindajate suhtes praktiliselt passiivne. On tõendeid uimasti aktiivsuse kohta teatud seente vastu [7].

Äge keskkõrvapõletik on üsna laialt levinud, eriti sageli täheldatakse seda haigust esimeste eluaastate lastel. Eelkõige leiti, et ühe aasta vanuseks põeb 62,4% lastest ägedat keskkõrvapõletikku ja 17,3% -l on sellest haigusest kolm või enam episoodi. USA-s tehtud uuringute kohaselt talub akuutset keskkõrvapõletikku esimese 3 eluaasta jooksul vähemalt üks kord kuni 90% lastest. Lapsepõlves üle kantud keskkõrvapõletik 25,5% juhtudest on täiskasvanute kuulmislanguse tekke põhjustaja [8-10]. Valdava enamuse juhtudest on keskkõrvapõletiku põhjustatud kõrvakanalist väljumine, valu ühes või mõlemas kõrvas ja (või) kuulmislangus; see haigus on otolaryngology üks levinumaid patoloogiaid, eriti lastel ja määrab kõige sagedamini lastele antibiootikumide määramise [11].

Ägeda keskkõrvapõletiku peamised põhjustajad on S. pneumoniae (49%) ja H. influenzae (29%). Alla 3-aastastel lastel külvatakse hemofiilset batsillit palju sagedamini. Erinevate allikate kohaselt leidub M. catarrhalis 6–28%. Kuni 30% ägeda keskkõrvapõletiku juhtudest on S. pyogenes ja S. aureus. Ligikaudu 12–35% tüümiani õõnsusest pärit viljadest on steriilsed [12–14].

Ägeda keskkõrvapõletiku patogeneesi aluseks on kuulmistoru düsfunktsioon ja nõrgenenud avatus või funktsionaalne kahjustus, mis on seotud selle aktiivse avanemise mehhanismi ebaefektiivsusega. Mõlemad mehhanismid põhjustavad tüüpilise õõnsuse alarõhu loomist ja vedeliku ekstravasatsiooni, mis on algselt steriilne, kuid pärast kokkupuudet bakteriaalse või muu flooraga omandab see põletikulise olemuse, mille eesmärk on patogeeni kõrvaldamine, kahjustatud kudede taastamine ja funktsionaalsete struktuuride taastamine. Esimesel etapil suureneb põletiku fookuses verevool, suureneb kapillaaride seinte läbilaskvus, suureneb valgete vereliblede migratsioon otse koesse. Seejärel käivitatakse kaitsemehhanismid - põletikuvahendajad, vabad hapnikuradikaalid vabanevad, mis ägedal perioodil avaldab positiivset mõju põletikulisele protsessile. Kuid väga aktiivsete rakkude ja vabade radikaalide pikaajaline esinemine fookuses põhjustab tõsiseid kudede muutusi kollageeni muundamise ja rakumembraanide peroksüdatsiooni tõttu. Sellisel juhul võib algselt immuunsussüsteemi stimuleerimisele ja paranemisprotsessidele suunatud põletikuline reaktsioon muutuda kontrollimatuks, moodustub nn nõiaring (nakkus ja põletik tugevdavad üksteist), mis aitab kaasa patoloogilise protsessi kroonilisusele tüsistuste tekke ja superinfektsiooni kinnitumisega [15].

Ägeda keskkõrvapõletiku etioloogilised tegurid võivad olla ka immuunpuudulikkus (eriti madal IgA, IgG2 sisaldus), HIV-nakkus, geneetiline eelsoodumus [16].

Ägeda välise ja keskkõrvapõletiku ravi farmakoterapeutiliste lähenemisviiside seisukohast on soovitatav kaaluda farmakoteraapia üksikuid komponente.

Antibakteriaalsed ravimid. Süsteemne antibiootikumravi on vajalik esiteks ägeda keskkõrvapõletiku empiirilises ravis kõrvavalu ja raske temperatuurireaktsiooni (ägeda mädase põletiku tekkimine) patsientidel. Sel juhul, kui patsient ei ole viimase kuu jooksul antibiootikume võtnud, on valitud ravimiks amoksitsilliin (0,5–1,0 g 3 korda päevas) ja varuantibiootikumide koamoksitsilliin (0,625 g 3 korda päevas või 1, 0 g 2 korda päevas) või asitromütsiini (0,25 g 1 kord päevas). Teise võimalusena võib suukaudselt kasutada tsefdiniri, tsefpodoksiimi, tsefprosiili või tsefuroksiimi aksetiili. Keskmine ravikuur on 5 päeva [17].

Juhul, kui patsient sai eelmisel kuul antibakteriaalseid ravimeid, tuleb ravi alustada koamoksitsilliiniga (0,625 g 3 korda päevas või 1,0 g 2 korda päevas) ja kaaluda reservantibiootikumina levofloksatsiini (Glevo) ( 0,5 g 1 kord päevas) või moksifloksatsiini (0,4 g 1 kord päevas). Keskmine ravikuur on 7 päeva. Riskifaktoritega (suhkurtõbi, maks, neer, südamepuudulikkus) patsientidel soovitatakse antibiootikumravi ka ägeda katarraalse põletiku korral (valitud ravimid on levofloksatsiin (Glevo) või moksifloksatsiin) [17].

Kui 3 päeva jooksul pärast antibiootikumiravi paranemist ei parane, on võimalus nakatuda β-laktaamide suhtes resistentse S. pneumoniae'ga. Sel juhul, kui patsient pole viimase kuu jooksul antibiootikume võtnud, on valitud ravimiks koamoksitsilliin või levofloksatsiin. Teise võimalusena manustatakse suu kaudu tsefdiniri, tsefpodoksiimi, tsefprosiili, tsefuroksiimaksetiili või tseftriaksooni. Juhul, kui patsient on viimase kuu jooksul võtnud antibiootikume, on valitud ravimiteks tseftriaksoon (intramuskulaarselt) või hingamisteede fluorokinoloonid (levofloksatsiin, moksifloksatsiin), millel on kõrge toime penitsilliiniresistentsete pneumokokkide vastu ning millel on optimaalne farmakokineetika (kõrge biosaadavus) ja hea läbitungimine. kaheksateist].

Kui kõrvavalu ja temperatuurireaktsiooni pole, läbivad täiskasvanud vajaduse korral valuvaigisteid kasutades kohalikku ravi (kõrvatilgad) [19].

Kohalik antibiootikumravi on näidustatud peamiselt välise keskkõrvapõletiku ja ägeda katarraalse või mädase keskkõrvapõletiku korral. Ravimi valik on sel juhul kindlasti empiiriline, võttes arvesse antimikroobsete komponentide potentsiaalset antimikroobset toimet (tabel 2)..

Tabel 2. Kõrvatilkade mõne antibakteriaalse komponendi minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni (mg / ml) võrdlev hindamine [20]

PatogeenTsiprofloksatsiinNorfloksatsiinGentamütsiinKlooramfenikoolNeomütsiinPolümüksiin B
S. pneumoniae1-48kuusteist2128128
H. influenzae0,008–0,050,12520,5kuusteist1
S. epidermidis0,50,588432
P. aeruginosa0,12-121281281281
S. pyogenes2882128128
S. aureus0,12-12324264

Tüüpmembraani perforatsiooni korral on kohaliku ravi võimalused märkimisväärselt piiratud, kuna sel juhul ei kohaldata preparaate, mis sisaldavad ototoksilisi antibiootikume (framütsetiini, gentamütsiini, neomütsiini, polümüksiin B), aga ka alkohole, fenasooni või koliinsalitsülaati..

Erijuhtum on ägeda difuusse välise keskkõrvapõletiku (ujuja kõrv) ravi. See patoloogia on välise kuulmiskanali naha nakkav kahjustus, mis areneb enamasti pärast ujumist või muudes olukordades, kui kõrvad puutuvad pikaajaliselt kokku veega, mis kutsub esile epiteeli leotamise ja bakterite kasvu (kõige sagedamini S. aureus, P. aeruginosa, Enterobacteriaceae)..

Selle patoloogia korral soovitatakse kergel juhul kasutada antibakteriaalseid ravimeid sisaldavaid kõrvatilku, millel on anti-pseudomonas aktiivsus (cypromed, normax), ja rasketel juhtudel levofloksatsiini (suu kaudu või intravenoosselt 0,5 g 1-2 korda päevas) või penemse (intravenoosselt 0, 5 g 4 korda päevas).

Paikse ravi läbiviimisel on oluline kõrvatilkade komponentide ohutus. Kohalike antibiootikumide sagedase kasutamise korral keskkõrvapõletiku ravis tuleb tähelepanu pöörata helitaju kahjustamise võimalusele. Arvatakse, et paiksel manustamisel imendub 0,5–5% aminoglükosiide ja keskkõrvapõletik võib aidata kaasa antibiootikumide tungimisele sisekõrva. Sarnane on ka toksiinide (bakterite põletiku- või lagunemisproduktide) toime, mis tugevdab ravimite ototoksilisi toimeid [21]. Lisaks võivad teatud kõrvatilkade koostisosad (propüleenglükool, kloorheksidiin) olla kahjulikud ka sisekõrvale..

Ehkki ototoksilisus ei ole absoluutne vastunäidustus ototoksilisi antibiootikume sisaldavate kõrvatilkade kasutamisel [22], soovitas Maailma Terviseorganisatsioon 1996. aastal mitte kasutada keskkõrvapõletiku paikseks raviks aminoglükosiide nende ototoksilisuse tõttu [23]. Ohutumad ototoksilisuse osas on klooramfenikool ja fluorokinoloonid. Mõned andmed kõrvatilkade komponentide ototoksilisuse kohta on esitatud tabelis. 3.

Tabel 3. Venemaal kasutatavate kõrvatilkade mõne komponendi võimalik ototoksilisus [24, 25]

RavimAntibakteriaalne komponentSeenevastane komponentLokaalanesteetikumPõletikuvastane komponentMärge
UnifloxOfl (-)---Fluorokinoloone peetakse üheks kõige ototoksiliselt ohutumaks paikseks antibiootikumiks.
NormaxSamuti (-)---
KüpromeedTspr (-)---
Kombineeritud duoTspr (-)--Detsember (-)
GarazonGeen (+)--Beth (-)Ototoksilisus Neo kõrgem kui see geen
Dexoni omadNeo (+)--Detsember (-)
SofradexFra (+) Gra (±)--Detsember (-)Ototoksilisus Fra on võrreldav geeniga. Paikne ototoksilisus Graas on halvasti mõistetav
KandibiootilineChloe (-)Clo (-)Xi (-)Beck (-)Chloe ototoksilisus paikset kasutamist inimestel ei ole kirjeldatud
PolüdeksSugu (+) Neo (+)--Detsember (-)Ototoksilisus sugu võrreldav sugu
AnauranSugu (+) Neo (+)-Xi (-)-
Otipax--Xi (-)Föön (+)Keskkõrva sattumisel ilmneb ototoksilisus
Otinum---Xc (+)
Märge. Ofl - ofloksatsiin, Nor - norfloksatsiin, CPR - tsiprofloksatsiin, Geen - gentamütsiin, Neo - neomütsiin, Fra - framütsetiin, Gram - gramicidiin, Kloo - klooramfenikool, Paul - polümüksiin B, Clo - klotrimasool, Xi - ksülokaiin, dekaasoon, dekaas. - beetametasoon, Beck - beklometasoon, Xc - koliinisalitsülaat, (-) - puudub paikne ototoksilisus, (+) - paikne ototoksilisus on võimalik.

Seenevastased ravimid. Arvestades asjaolu, et seeni tuvastatakse umbes 5–10% -l (mõnede aruannete kohaselt kuni 19,4%) välise keskkõrvapõletiku juhtudest, seenhaiguse kahtluse korral või välise keskkõrvapõletiku empiirilise kombineeritud ravi osana, on antimükootikumide kasutamine õigustatud [26 ]. Praeguseks on Vene Föderatsioonis registreeritud ainult üks antimükootilist komponenti sisaldav kõrvatilkade (Candibiotic) preparaat - klotrimasool. See antimükootikum on valitud ravim kohalikuks kasutamiseks välise ja sekundaarse keskkõrvapõletiku ravis, sellel on täiendav antibakteriaalne toime (streptokokkide ja stafülokokkide, korünebakterite vastu) võimaliku ototoksilisuse puudumisel. Candibiotics on näidustatud välis- ja keskkõrva seenhaiguste tekkeks sekundaarse bakteriaalse infektsiooniga ning allergiliste ja põletikuliste ilmingutega..

Kui vajalik on antimükootikumide süsteemne manustamine (tõsised kahjustused), on valitud ravimiteks amfoteritsiin B ja vorikonasool [17].

Põletikuvastased ravimid on kõrvatilkade kombineeritud kõige tavalisemad komponendid. Nii steroidsed põletikuvastased ravimid (deksametasoon, beetametasoon, beklometasoon) kui ka mittesteroidsed (fenasoon, koliinisalitsülaat) toimivad selles võime. Nende lisamine kombineeritud preparaatidesse on mõeldud mediaatorreaktsioonide kaskaadi blokeerimiseks ja kõrvapatoloogia arenguga kaasneva põletiku (aseptilise või septilise) raskuse vähendamiseks. See viib põletiku sümptomite leevenemiseni, nagu valu, turse, limaskesta vasodilatatsioon, liigne eksudatsioon. Sellepärast on põletikuvastane teraapia oluline komponent ägeda keskkõrvapõletiku ravis..

Glükokortikoidid (HA) on mitmete rakusiseste protsesside kaudu võimelised suurendama mitmesuguste regulatoorsete valkude, sealhulgas nn kõrge bioloogilise aktiivsusega lipokortiinid, mille üheks ilminguks on ensüümi fosfolipaasi A2 blokeerimine. Selle tagajärg on prostaglandiinide, tromboksaani A2 ja leukotrieenide moodustumise pärssimine algstaadiumis (arahhidoonhappe moodustumise etapis).

Mitmete transkriptsioonifaktorite (näiteks NF × B) aktiivsuse mahasurumise tõttu toimub interleukiinide (IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8), TNF-α süntees, mis mängivad oluline roll põletiku arengus, arv väheneb ja pärsitakse eosinofiilide, nuumrakkude, T-lümfotsüütide aktiivsust.

HA aktiveerib angiotensiini konverteerivat ensüümi ja neutraalset endopeptidaasi, mille tulemusel kiireneb veresoonte toonuse, vere hüübimise ja põletiku regulatsioonis osaleva bradükiniini hävitamine. Lisaks on nende ravimite mõjul vähenenud veresoonte seina läbilaskvus vasokortiini suurenenud sünteesi ja lüsosomaalsete ensüümide (proteaaside, hüaluronidaaside jt), histamiini, bradükiniini, prostaglandiinide ja leukotrieenide moodustumise või aktiivsuse vähenemise tõttu. HA põletikuvastase toime täiendav mehhanism on nende adhesioonimolekulide sünteesi rikkumine: ICAM (rakkudevahelised adhesioonimolekulid), VCAM (vaskulaarsete rakkude adhesioonimolekul), ELAM-1 (endoteeli-leukotsüütide adhesioonimolekul 1), mis osalevad migratsiooniprotsessides. Kõige võimsam põletikuvastane toime on omane HA-le.

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (fenasoon, koliinisalitsülaat) realiseerivad oma toime tsüklooksügenaasi ensüümi mitteselektiivse blokeerimisega, mis vähendab prostaglandiinide teket ja vähendab nende vahendatud veresooni laiendavat ja eritumist, algesiat ja põletikku. Põletikuvastase toime raskusastme osas on nad märkimisväärselt halvemad kui HA.

HA-l puudub ototoksilisus, vastupidiselt paikselt manustatavatele mittesteroidsetele põletikuvastastele ravimitele, mida ei tohiks tüüfilise membraani perforatsiooniks välja kirjutada.

Kohalikud anesteetikumid on vajalikud esiteks valu vähendamiseks ja keskkõrvapõletiku patsiendi elukvaliteedi parandamiseks. Sel eesmärgil kasutatakse kõige sagedamini ksülokaiini (lidokaiin). Selle lokaalanesteetikumi toime mehhanism on neuronaalse membraani kiirete naatriumikanalite blokeerimine, mis hoiab ära aktsioonipotentsiaali ja impulsside tekkimise. Võimalik antagonism kaltsiumioonidega. Ilma põletikuvastase toimeta on sellel võimalik kiire valuvaigistav toime, mis areneb umbes 1-2 minutiga.

Nii saab kõrva ägedate ja krooniliste põletikuliste haiguste õigeaegne tuvastamine ja ratsionaalne ravi takistada mitte ainult püsiva kuulmislanguse teket, vaid ka mastoidiidi, raskete, eluohtlike koljusiseste tüsistuste arengut, samuti patoloogilise protsessi levikut labürinti, näonärvi [20, 27, 28]. See saavutatakse mitmete farmakoloogiliste ainete ratsionaalse kasutamisega, mis võimaldab saavutada mitmesuguste etioloogiliste tegurite kiire kõrvaldamise, vähendada põletikku ja parandada patsiendi elukvaliteeti. Üks selle probleemi lahendamise viise on väliste ja keskmiste keskkõrvapõletike jaoks mõeldud paiksete preparaatide kasutamine, mis sisaldavad antibakteriaalsete, antimükootiliste, põletikuvastaste ja valuvaigistavate komponentide kombinatsiooni. Vene Föderatsioonis rakendatakse seda põhimõtet kombineeritud neljakomponendilises ravimis Candibiotic (Glenmark Pharmaceuticals Ltd, India)..

Levofloksatsiin (Levofloksatsiin)

Sisu

Struktuurivalem

Venekeelne nimi

Aine ladinakeelne nimetus Levofloksatsiin

Keemiline nimetus

(-) - (S) -9-fluoro-2,3-dihüdro-3-metüül-10- (4-metüül-1-piperasinüül) -7-okso-7H-pürido [1,2,3-de] 1,4-bensoksasiin-6-karboksüülhappe hemihüdraat

Koguvalem

Aine farmakoloogiline rühm Levofloksatsiin

Nosoloogiline klassifikatsioon (RHK-10)

CAS-kood

Aine omadused Levofloksatsiin

Sünteetiline kemoterapeutikum, fluoritud karboksükinoloon, mis ei sisalda ratseemilise ühendi ofloksatsiini S-enantiomeeri lisandeid. Helekristalliline pulber või kristallid kollakasvalgest kuni kollakasvalgeni. Molekulmass 370,38. Lahustub vees kergesti, pH väärtus on 0,6–6,7. Molekul eksisteerib amfioni kujul, mille pH väärtus vastab peensoole keskkonnale. Sellel on võime moodustada stabiilseid ühendeid paljude metallide ioonidega. Kelaatiliste ühendite moodustamise võime in vitro väheneb järgmises järjekorras: Al +3> Cu +2> Zn +2> Mg +2> Ca +2.

Farmakoloogia

Sellel on lai tegevusspekter. See pärsib bakteriaalset topoisomeraasi IV ja DNA güraasi (II tüüpi topoisomeraas) - ensüüme, mis on vajalikud bakteriaalse DNA replikatsiooniks, transkriptsiooniks, parandamiseks ja rekombineerimiseks. Kontsentratsioonides, mis on võrdsed või veidi suuremad kui inhibeeriv kontsentratsioon, omab see enamasti bakteritsiidset toimet. In vitro on spontaansetest mutatsioonidest tulenev levofloksatsiini resistentsus harva esinev (10–9–10–10). Ehkki levofloksatsiini ja teiste fluorokinoloonide vahel täheldati ristresistentsust, võivad mõned teiste fluorokinoloonide suhtes resistentsed mikroorganismid olla levofloksatsiini suhtes tundlikud.

Efektiivsus grampositiivsete bakterite vastu tuvastati in vitro ja kinnitati kliinilistes uuringutes - Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (metitsilliinitundlikud tüved), Staphylococcus epidermidis (metitsilliinitundlikud tüved), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pneumoniae. püogeenid; Gramnegatiivsed bakterid - Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, mikroorganismid ja mikroorganismid, pneumatoorium ja muud bakterid.

Enamiku (≥90%) järgmiste mikroorganismide tüvede korral levitati levofloksatsiini MPC (2 μg / ml või vähem), kuid levofloksatsiini kliinilise kasutamise efektiivsus ja ohutus nende patogeenide põhjustatud infektsioonide ravis ei ole piisavate ja hästi kontrollitud uuringutega kindlaks tehtud: grampositiivsed bakterid - Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus (rühm C / F), Streptococcus (rühm G), Streptococcus agalactiae, Streptococcus milleri, Streptococcus viridans, Bacillus anthracis; gramnegatiivsed bakterid - Acinetobacter lwoffii, Acinetobacter baumannii, Bordetella pertussis, Citrobacter (diversus) koseri, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter sakazakii, Klebsiella oxytoca, Morganella morganiiergensergensergenergesergensergenseromeerserome Yersinia pestis; grampositiivsed anaeroobid - Clostridium perfringens.

See võib olla efektiivne mikroorganismide vastu, mis on resistentsed aminoglükosiidide, makroliidide ja beeta-laktaamantibiootikumide (sealhulgas penitsilliini) vastu..

* Mitme antibiootikumiresistentsusega (mitme ravimi suhtes resistentse Streptococcus pneumoniae - MDRSP) tüved hõlmavad tüvesid, mis on resistentsed kahe või enama järgmise antibiootikumi suhtes: penitsilliin (mille MIC ≥ 2 μg / ml), II põlvkonna tsefalosporiinid (nt tsefuroksiim), makroliidid, tetratsükliinid ja trimetoprim / sulfametoksasool.

Levofloksatsiini efektiivsust kogukonnas omandatud bakteriaalse kopsupõletiku ravis (7–14-päevane annustamisskeem) uuriti kahes perspektiivses mitmetsentrilises kliinilises uuringus. Esimeses randomiseeritud uuringus, mis hõlmas 590 kogukonnas omandatud bakteriaalse kopsupõletikuga patsienti, viidi läbi võrdlev uuring levofloksatsiini efektiivsuse kohta annuses 500 mg üks kord päevas suu kaudu või iv 7-14 päeva jooksul ja tsefalosporiinidega kogu ravi kestusega 7-14 päeva; kui kahtlustatakse või kinnitatakse kopsupõletiku ebatüüpilise põhjustaja esinemist, võisid võrdlusrühma patsiendid lisaks saada erütromütsiini või doksütsükliini. Kliiniline toime (ravi või paranemine) 5.-7. Päeval pärast levofloksatsiinravi lõpetamist oli 95%, võrreldes 83% -ga võrdlusrühmas. Teises uuringus, milles osales 264 patsienti, kes said levofloksatsiini annuses 500 mg üks kord päevas suu kaudu või iv 7-14 päeva jooksul, oli kliiniline toime 93%. Mõlemas uuringus oli levofloksatsiini efektiivsus Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae ja Legionella pneumoniae põhjustatud SARSi ravis vastavalt 96, 96 ja 70%. Mikrobioloogilise likvideerimise aste oli mõlemas uuringus sõltuv patogeenist: H. influenzae - 98%, S. pneumoniae - 95%, S. aureus - 88%, M. catarrhalis - 94%, H. parainfluenzae - 95%, K. pneumoniae - 100%.

Levofloksatsiin on efektiivne kogukonnas omandatud kopsupõletiku ravis, mida põhjustavad Streptococcus pneumoniae (MDRSP) multiresistentsed tüved. Pärast 40 patsiendil isoleeritud MDRSP isolaatide mikrobioloogilist hindamist selgus, et 38 patsienti (95%) saavutasid levofloksatsiinravi lõpetamise järel kliinilise (paranemise või paranemise) ja bakterioloogilise efekti. Bakterioloogilise likvideerimise aste oli erinevate patogeenide puhul: penitsilliiniresistentsed tüved - 94,1%, teise põlvkonna tsefalosporiinide suhtes resistentsed tüved - 96,9%, makroliidide suhtes resistentsed tüved - 96,6%, trimetoprimi / sulfametoksasooli suhtes vastupidavad tüved - 89,5%, tetratsükliini suhtes resistentsed tüved - 100%.

Levofloksatsiini efektiivsust ja ohutust kogukonna omandatud bakteriaalse kopsupõletiku korral (5-päevane annustamisskeem) hinnati topeltpimedas randomiseeritud prospektiivses multitsentrilises uuringus 528 ambulatoorse ja hospitaliseeritud täiskasvanud patsiendil, kellel oli kerge või raske kopsupõletik koos levofloxiga, võrreldes levofloxiga 750 mg (iv või suu kaudu iga päev viie päeva jooksul) või annus 500 mg (iv või suu kaudu päevas 10 päeva). Kliiniline toime (paranemine või taastumine) oli 90,9% rühmas, kes said levofloksatsiini annuses 750 mg, ja 91,1% rühmas, kes said levofloksatsiini annuses 500 mg. 5-päevase annustamisrežiimi mikrobioloogiline efektiivsus (bakterioloogilise likvideerimise aste) sõltuvalt patogeenist: S. pneumoniae - 95%, Haemophilus influenzae - 100%, Haemophilus rarainfluenzae - 100%, Mycoplasma pneumoniae - 96%, Chlamydophila pneumoniae - 87%.

Levofloksatsiini efektiivsust ja ohutust Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis põhjustatud ägeda bakteriaalse sinusiidi ravis (5- ja 10-14-päevased annustamisskeemid) hinnati topeltpimedas, randomiseeritud, perspektiivses, mitmekeskuselises uuringus 780 ambulatoorse levofookusega patsiendil. üks kord päevas annuses 750 mg 5 päeva jooksul või 500 mg 10 päeva jooksul. Levofloksatsiini kliiniline toime (ägeda bakteriaalse sinusiidi sümptomite täielik või osaline taandumine niivõrd, et edasist antibiootikumravi ei peetud vajalikuks) oli mikrobioloogilise hinnangu kohaselt 91,4% rühmas, kes said levofloksatsiini annuses 750 mg ja 88,6% rühm, kes sai 500 mg levofloksatsiini.

Levofloksatsiini tõhusust keeruliste kuseteede infektsioonide ja ägeda püelonefriidi ravis (5-päevane annustamisskeem) hinnati 1109 patsiendil randomiseeritud, topeltpimedas, mitmekeskuselises kliinilises uuringus, kus patsiendid said levofloksatsiini annuses 750 mg iv või suu kaudu üks kord päevas. 5 päeva jooksul (546 patsienti) või tsiprofloksatsiini 400 mg iv või 500 mg suu kaudu kaks korda päevas 10 päeva jooksul (563 patsienti). Levofloksatsiini efektiivsust hinnati 10–14 päeva pärast vastavalt bakterioloogilise likvideerimise astmele ja see ulatus sõltuvalt patogeenist: Escherichia coli - 90%, Klebsiella pneumoniae - 87%, Proteus mirabilis - 100%..

Levofloksatsiini efektiivsust ja ohutust keeruliste kuseteede infektsioonide ja ägeda püelonefriidi ravis (10-päevane annustamisskeem) hinnati 10-päevase ravikuuriga levofloksatsiiniga annuses 250 mg suukaudselt üks kord päevas 285 patsiendil, kellel olid kuseteede infektsioonide komplitseerimata kuseteede infektsioonid rajad (kerge kuni mõõdukas) ja äge püelonefriit (kerge kuni mõõdukas) randomiseeritud, topeltpimedas, mitmekeskuselises kliinilises uuringus. Mikrobioloogiline efektiivsus mikroorganismide bakterioloogilise likvideerimise teel oli umbes 93%.

Levofloksatsiini efektiivsust naha ja naha struktuuride nakkuslike kahjustuste korral uuriti avatud randomiseeritud võrdlusuuringus, mis hõlmas 399 patsienti, kes said levofloksatsiini annuses 750 mg päevas (iv, seejärel suu kaudu) või võrdlusravimina (10 ± 4,7) päeva. Keeruliste infektsioonide (surnud koe väljalõikamine ja drenaaž) kirurgilised protseduurid vahetult enne antibiootikumravi või selle ajal (kompleksravi osana) viidi läbi 45% -l levofloksatsiiniga ravitud patsientidest ja 44% -l võrdlusrühma patsientidest. Patsientide seas, keda jälgiti 2–5 päeva pärast ravimiravi lõppu, oli levofloksatsiini saanud rühmas kliiniline toime 116/138 (84,1%) ja võrdlusrühmas 106/132 (80,3%)..

Levofloksatsiini efektiivsust demonstreeriti ka mitmekeskuselises randomiseeritud avatud uuringus nosokomiaalse kopsupõletiku ravis ja multitsentrilises randomiseeritud topeltpimeuuringus kroonilise bakteriaalse prostatiidi ravis..

Bakteriaalse konjunktiviidi ravis randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises kontrollitud uuringus oli 0,5% silmatilkade kujul levofloksatsiini kliiniline toime 79% ravi lõpus (6-10 päeva). Mikrobioloogilise likvideerimise määr ulatus 90% -ni.

Imendumine. Pärast suukaudset manustamist imendub see kiiresti ja täielikult seedetraktist. Levofloksatsiini 500 mg ja 750 mg tablettide absoluutne biosaadavus on 99%. Cmax saavutatakse 1–2 tunniga.Söögiks võtmise ajal tõuseb pisut C-ni jõudmise aegmax (1 tund) ja väheneb veidi Cmax (14%), seetõttu võib levofloksatsiini välja kirjutada sõltumata toidu tarbimisest. Pärast iv manustamist tervele vabatahtlikule annuses 500 mg (infusioon 60 minuti jooksul)max oli (6,2 ± 1) μg / ml annuses 750 mg (infusioon 90 minuti jooksul) - (11,5 ± 4) μg / ml. Levofloksatsiini farmakokineetika on lineaarne ja ennustatav ühekordse ja korduva manustamisega sees ja / või sees. Püsiv plasmakontsentratsioon saavutatakse 48 tunni pärast annusega 500–750 mg üks kord ööpäevas. Tervetele vabatahtlikele korduvalt manustatuna on C väärtusedmax olid: suu kaudu manustatuna 500 mg / päevas - (5,7 ± 1,4) μg / ml, 750 mg / päevas - (8,6 ± 1,9) μg / ml; iv manustamisega 500 mg / päevas - (6,4 ± 0,8) μg / ml, 750 mg / päevas - (12,1 ± 4,1) μg / ml. Levofloksatsiini kontsentratsiooni plasmaprofiil pärast intravenoosset manustamist on sarnane samaväärse annuse suukaudse manustamise järgselt.

Levitamine. Keskmine Vd teeb ühekordsete ja korduvate 500 ja 750 mg annuste süstimisega 74–112 l. See on laialt levinud keha kudedes, tungib hästi kopsukoesse (kontsentratsioon kopsudes on 2–5 korda suurem kui kontsentratsioon plasmas). In vitro seostub plasmavalkudega (peamiselt albumiiniga) 24–38% kontsentratsioonides, mis vastavad kliinilistele väärtustele (1–10 μg / ml) ja see ei sõltu levofloksatsiini kontsentratsioonist.

Metabolism ja eritumine. Stereokeemiliselt stabiilne plasmas ja uriinis ei muundu oma enantiomeeriks, D-ofloksatsiiniks. Keha praktiliselt ei metaboliseeru. See eritub peamiselt muutumatul kujul uriiniga (umbes 87% annusest 48 tunni jooksul), ebaoluline kogus koos väljaheitega (vähem kui 4% 72 tunni jooksul). Vähem kui 5% määratakse uriinis metaboliitide (desmetüül, lämmastikoksiid) kujul, millel on ebaoluline spetsiifiline farmakoloogiline aktiivsus.

T-terminal1/2 plasmakontsentratsioon on 6–8 tundi pärast ühekordset või korduvat manustamist sees või sisse / sisse. Üldine Cl on 144–226 ml / min, renaalne Cl on 96–142 ml / min, eritumine toimub glomerulaarfiltratsiooni ja tubulaarsekretsiooni teel. Tsimetidiini või probenetsiidi samaaegne kasutamine põhjustab neerude Cl langust vastavalt 24 ja 35%, mis näitab levofloksatsiini eritumist proksimaalsete tuubulite kaudu. Värskelt kogutud uriinis ei leidu levofloksatsiini kristalle.

Spetsiaalsed patsiendirühmad

Vanus, sugu, rass. Levofloksatsiini farmakokineetika ei sõltu patsientide vanusest, soost ja rassist.

Pärast 500 mg suukaudset manustamist tervetele T-isastele vabatahtlikele1/2 keskmiselt 7,5 tundi, naiste puhul 6,1 tundi; erinevused olid seotud meeste ja naiste neerufunktsiooni seisundi tunnustega ja neil ei olnud kliinilist tähtsust.

Farmakokineetika tunnuseid, sõltuvalt rassist, uuriti 72 subjekti andmete kovariantsiaalse analüüsi abil: 48 - Kaukaasia rassi esindajad ja 24 - teised; kliirensi ja jaotusmahu osas erinevusi ei leitud.

Eakas vanus. Levofloksatsiini farmakokineetika eakatel patsientidel ei oma olulisi erinevusi, kui arvestada kreatiniini kliirensi väärtuste individuaalseid erinevusi. Pärast 500 mg levofloksatsiin T ühekordse suukaudse annuse manustamist1/2 tervetel eakatel (66–80-aastastel) patsientidel oli see 7,6 tundi, noorematel patsientidel 6 tundi; erinevused tulenevad neerufunktsiooni varieerumisest ja ei ole kliiniliselt olulised. Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Neerupuudulikkus. Neerufunktsiooni kahjustusega (Cl kreatiniini T1/2, kumulatsiooni vältimiseks on vaja annust kohandada. Hemodialüüs ja pikaajaline ambulatoorne peritoneaaldialüüs ei eemalda levofloksatsiini kehast ja seetõttu pole täiendavaid annuseid vaja.

Maksapuudulikkus. Maksahaigusega patsientide farmakokineetikat ei ole uuritud. Kuna levofloksatsiini metabolism on ebaoluline, pole maksakahjustuse mõju farmakokineetikale oodata.

Lapsed. Pärast levofloksatsiini ühekordset iv süsti annuses 7 mg / kg lastele vanuses 6 kuud kuni 16 aastat eritus ravim kiiremini kui täiskasvanud patsientidel. Järgnev farmakokineetiline analüüs näitab, et kui annustamisskeem on 8 mg / kg (mitte rohkem kui 250 mg annuse kohta) iga 12 tunni järel 6 kuu kuni 17-aastastel lastel tasakaalus, saavutatakse AUC väärtus0-24 ja Cmax vereplasmas, võrreldav täiskasvanud patsientidega, kellel levofloksatsiini annus oli 500 mg iga 24 tunni järel.

Levofloksatsiini farmakokineetika raske kogukonna omandatud kopsupõletikuga patsientidel ei erine tervete vabatahtlike omadest.

15 tervel täiskasvanud vabatahtlikul viidi läbi levofloksatsiini farmakokineetika uuring 0,5% silmatilkade kujul. Levofloksatsiini kontsentratsiooni plasmas mõõdeti erinevatel aegadel 15-päevase kasutamise jooksul. Levofloksatsiini keskmine kontsentratsioon plasmas tund pärast instillatsiooni oli vahemikus 0,86 ng / ml esimesel päeval kuni 2,05 ng / ml viieteistkümnendal päeval. Cmax plasma levofloksatsiini sisaldus oli 2,25 ng / ml ja see saavutati 4. päeval pärast 2-päevast kasutamist iga 2 tunni järel (kuni 8 korda päevas). Cmax 15. päeval saavutatud levofloksatsiini sisaldus oli enam kui 1000 korda madalam kui kontsentratsioon, mida täheldati pärast levofloksatsiini standardsete annuste sissevõtmist.

Tervete täiskasvanud vabatahtlikega tehtud uuringutes (n = 30) näidati, et levofloksatsiini keskmised kontsentratsioonid pisarakiles, mõõdetuna 4 ja 6 tundi pärast tilgutamist, olid vastavalt 17,0 μg / ml ja 6,6 μg / ml (kliiniline olulisus teadmata).

Eksperimentaalne toksikoloogia ja / või farmakoloogia

On tõestatud, et levofloksatsiin ja muud fluorokinoloonid põhjustavad enamiku testitud liikide noortel kasvavatel loomadel artropaatiat..

Levofloksatsiini suukaudne manustamine annuses 40 mg / kg päevas kolmekuustele koertele põhjustas kliiniliselt väljendunud artropaatia ja manustamise katkestamise 8. päeval pärast kavandatud 14 päeva. Madalaima annuse 2,5 mg / kg / päevas kasutamisel (umbes 0,2-kordne pediaatriline annus AUC võrdluse põhjal) täheldati luu- ja lihaskonna kliinilisi toimeid tõsiste patoloogiliste või histopatoloogiliste häirete puudumisel. Annuste 10 ja 40 mg / kg korral täheldati sünoviiti ja liigesekõhre kahjustusi (AUC võrdluse põhjal ligikaudu 0,7 ja 2,4 korda suurem kui pediaatrilises annuses). Liigeste kõhre raske patoloogia ja histopatoloogilised muutused püsisid koertel, keda raviti levofloksatsiiniga annustes 10 ja 40 mg / kg päevas 18-nädalase paranemisperioodi lõpuni..

Loomkatsetes suurendas ebaküpsete rottide ja koerte levofloksatsiini manustamine sees või sisse / sisse osteokondroosi juhtude arvu suurenemist. Levofloksatsiini kasutamisel ebaküpsetel koertel peamist koormust kandvate liigeste histopatoloogilises uuringus ilmnesid püsivad kõhrekahjustused. Teised fluorokinoloonid põhjustavad ka sarnase erosiivse muutuse tekkimist liigestes, mis kannavad peamist koormust, ja muid artropaatia ilminguid erinevate liikide ebaküpsetel loomadel.

Ebaküpsetel koertel (vanuses 4–5 kuud) viis suukaudne manustamine annuses 10 mg / kg päevas 7 päeva jooksul või iv intravenoosselt annuses 4 mg / kg päevas 14 päeva jooksul artropaatia tekkeni. Suukaudne manustamine 300 mg / kg päevas 7 päeva jooksul või iv 60 mg / kg päevas 4 nädala jooksul põhjustas ebaküpsetel rottidel artropaatiat.

Hiirtega läbi viidud uuringutes avaldas levofloksatsiin fototoksilist toimet, sarnase raskusega nagu ofloksatsiin, kuid vähem väljendunud võrreldes teiste fluorokinoloonidega.

Kuigi mõnes rottide uuringus täheldati i / v manustamisel kristalluuria, ei moodustunud kusekristalle põies, need tuvastati alles pärast urineerimist ega seostatud nefrotoksilisusega.

Hiirtega tehtud katsetes suurendas fluorokinoloonide stimuleeriv mõju kesknärvisüsteemile NSAIDide samaaegset kasutamist.

Kiire iv manustamisel koertele annuses 6 mg / kg või rohkem põhjustas levofloksatsiin hüpotensiivse toime, arvatavasti histamiini vabanemise tõttu.

In vitro ja in vivo uuringutes ei indutseerinud ega pärssinud levofloksatsiin ensüümsüsteeme terapeutiliste kontsentratsioonide piires, s.t ensüümide vahendatud mõju teiste ravimite metabolismile ei ole oodata.

Kantserogeensus, mutageensus, mõju viljakusele

Rottidega tehtud intravitalistes bioloogilistes uuringutes ei näidanud levofloksatsiin kartsinogeensust, kui ravimit manustati suukaudselt kaks aastat kaks korda annustes kuni 100 mg / kg päevas (1,4-kordne MPD (750 mg), arvutatuna kehapinna kohta). Üheski annustamisskeemis ei vähendanud levofloksatsiin ajavahemikku UV-indutseeritud nahatuumorite tekkeni karvadeta albiino hiirtel (Skh-1) ja seega ei avaldanud nad katsetingimustes fotokantserogeenseid omadusi. Levofloksatsiini kontsentratsioon karvadeta hiirte nahakudedes oli vahemikus 25–42 μg / g, suurimad fotokantserogeensuse uuringu annused (300 mg / kg päevas). Võrdluseks - inimestel on levofloksatsiini kontsentratsioon naha kudedes 750 mg annuse võtmisel keskmiselt 11,8 μg / g Cmax plasmas.

Järgmistes uuringutes ei ilmnenud mutageenseid omadusi: Amesi test bakteritega S. Typhimurium ja E. Coli, test Hiina hamstri munasarjarakkude hüpoksantiin-guaniinfosforibosüültransferaasiga, mikrotuumade test hiirtel, domineerivate letaalsete mutatsioonide test hiirtel, DNA test õde kromatiidivahetuse test hiirtel. Mutageenne aktiivsus tuvastati in vitro testides kromosoomaberratsioonide (CHL-rakuliinil) ja õe kromatiidivahetuse (CHL / RÜ-rakuliinil) korral.

Suukaudsel manustamisel annuses 360 mg / kg / päevas (4,2-kordne MPD, arvutatuna kehapinna kohta) või iv annuses 100 mg / kg / päevas (ööpäevas) ei mõjutanud see rottide viljakust ja reproduktiivset funktsiooni. 1,2-kordne MPDF, kehapinna põhjal).

Aine Levofloksatsiin kasutamine

Levofloksatsiin suukaudseks ja intravenoosseks manustamiseks on näidustatud levofloksatsiini suhtes tundlike patogeenide põhjustatud nakkus- ja põletikuliste haiguste raviks täiskasvanutel, sealhulgas : kogukonnas omandatud kopsupõletik; tüsistusteta kuseteede infektsioonid; keerulised kuseteede infektsioonid (sealhulgas püelonefriit); krooniline bakteriaalne prostatiit; naha ja pehmete kudede infektsioonid; osana ravimresistentsete tuberkuloosi vormide kompleksravist; siberi katku ennetamine ja ravi õhu kaudu leviva nakkusega; äge sinusiit (tabletid); kroonilise bronhiidi ägenemine (tabletid); haigla kopsupõletik (annuses 750 mg tablette).

Levofloksatsiini kasutamisel tuleks arvestada ametlikke riiklikke soovitusi antibakteriaalsete ainete asjakohase kasutamise kohta, samuti konkreetse riigi patogeensete mikroorganismide tundlikkust (vt "Erijuhised")..

Levofloksatsiin 0,5% silmatilkade kujul on näidustatud vastuvõtlike mikroorganismide põhjustatud silmade pindmiste bakteriaalsete infektsioonide raviks täiskasvanutel ja üle ühe aasta vanustel lastel; komplikatsioonide ennetamiseks pärast silma kirurgilisi ja laseroperatsioone.

Vastunäidustused

Süsteemseks kasutamiseks: ülitundlikkus levofloksatsiini või teiste kinoloonide suhtes; epilepsia; pseudoparalüütiline myasthenia gravis (myasthenia gravis) (vt “Kõrvaltoimed”, “Ettevaatusabinõud”); kõõluste kahjustus ajalooliste fluorokinoloonide võtmisel; alla 18-aastased lapsed ja noorukid (luustiku mittetäieliku kasvu tõttu, kuna kõhrede kasvupunktide kahjustamise ohtu ei saa täielikult välistada); rasedus (loote kõhreliste kasvupunktide kahjustamise riski ei saa täielikult välistada); rinnaga toitmise periood (lapse kõhreliste luude kasvupunktide kahjustamise riski ei saa täielikult välistada).

Silmatilgad: ülitundlikkus levofloksatsiini või teiste kinoloonide suhtes.

Rakenduspiirangud

Süsteemseks kasutamiseks:

- krambihoogude tekkimise suhtes eelsoodumusega patsientidel (varasemate kesknärvisüsteemi kahjustustega patsientidel, patsientidel, kes samaaegselt võtavad ajuhoogude valmisoleku läve alandavaid ravimeid, näiteks fenbufeen, teofülliin) (vt “Koostoimed”);

- glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi varjatud või ilmse puudulikkusega patsientidel (suurenenud hemolüütiliste reaktsioonide risk kinoloonide ravis);

- neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (nõuab neerufunktsiooni kohustuslikku jälgimist, samuti annustamisskeemi korrigeerimist);

- patsientidel, kellel on teadaolevad QT-intervalli pikenemise riskifaktorid: kõrge vanus; naissoost, korrigeerimata elektrolüütide häired (hüpokaleemia, hüpomagneseemia); QT-intervalli kaasasündinud pikenemise sündroom; südamehaigused (südamepuudulikkus, müokardiinfarkt, bradükardia); QT-intervalli pikendavate ravimite samaaegne manustamine (IA ja III klassi antiarütmikumid, tritsüklilised antidepressandid, makroliidid, antipsühhootikumid) (vt "Üleannustamine", "Koostoimed", "Ettevaatusabinõud");

- diabeediga patsientidel, kes saavad ravi suukaudsete hüpoglükeemiliste ravimitega, näiteks glibenklamiidi või insuliinipreparaatidega (hüpoglükeemia tekke oht suureneb);

- patsientidel, kellel on teiste fluorokinoloonide suhtes tõsised kõrvaltoimed, näiteks rasked neuroloogilised reaktsioonid (suurenenud levofloksatsiini sarnaste kõrvaltoimete risk);

- psühhoosiga või vaimuhaigusega patsientidel (vt "Ettevaatusabinõud").

Silmatilgad: laste vanus (ohutus ja efektiivsus pole kindlaks määratud).

Rasedus ja imetamine

Kasutamine raseduse ajal on võimalik ainult siis, kui ravi eeldatav toime ületab võimaliku lootele avalduva riski (rasedate naiste kasutamise ohutuse piisavaid, rangelt kontrollitud uuringuid ei ole läbi viidud)..

Levofloksatsiin ei avaldanud rottidele teratogeenset toimet, kui neid manustati suukaudselt annuses 810 mg / kg päevas (9,4 korda suurem kui MPD, arvutatuna kehapindala kohta) või iv manustatuna annuses 160 mg / kg päevas (1, 9 korda suurem kui MHDF, arvutatuna keha pinnale). Suukaudne manustamine tiinetele rottidele annuses 810 mg / kg päevas suurendas loote surma sagedust ja vähendas loote kehakaalu. Küülikutes tehtud katsetes ei ilmnenud teratogeenset toimet, kui neid manustati suu kaudu annuses 50 mg / kg päevas (1,1 korda suurem kui MPDC kehapinna osas) või iv manustatuna annuses 25 mg / kg päevas, mis vastab 0,5 MPDC kehapinna põhjal.

FDA-C puuviljade tegevuskategooria.

Arvestades teiste fluorokinoloonide uuringute tulemusi ja väga piiratud andmeid levofloksatsiini kohta, võib eeldada, et levofloksatsiin võib erituda imetavate naiste rinnapiima. Võimalike tõsiste kõrvaltoimete tõttu rinnaga toidetavatel imikutel peaksid imetavad naised lõpetama kas imetamise või levofloksatsiini süsteemse kasutamise (arvestades ravimi tähtsust emale).

Levofloksatsiini kasutamisel silmatilkadena tuleb olla ettevaatlik.

Aine levofloksatsiini kõrvaltoimed

Tõsised ja kliiniliselt olulised kõrvaltoimed, mida käsitletakse üksikasjalikumalt ettevaatusabinõude osas, hõlmavad järgmist:

- mõju kõõlustele;

- pseudoparalüütilise müasteenia gravis (myasthenia gravis) ägenemine;

- muud rasked ja mõnikord surmavad reaktsioonid;

- mõju kesknärvisüsteemile;

- Clostridium difficile-ga seotud kõhulahtisus;

- perifeerne neuropaatia, mis võib olla pöördumatu;

- QT-intervalli pikenemine;

- vere glükoosisisalduse kõikumised;

- bakterite ravimresistentsuse kujunemine.

Hüpotensiooni seostati levofloksatsiini kiire või boolusannusega iv manustamisega. Levofloksatsiini tuleb manustada aeglaselt 60 kuni 90 minuti jooksul.

Fluorokinoloonide, sealhulgas levofloksatsiini kasutamisel on teatatud kristalluuriast ja silindruriast. Seetõttu tuleb levofloksatsiinravi ajal säilitada patsientidel piisav hüdratsioon, et vältida liiga kontsentreeritud uriini teket.

Kliiniliste uuringute kogemus

Kuna kliinilisi uuringuid viiakse läbi erinevates tingimustes, ei saa nendes uuringutes täheldatud kõrvaltoimete esinemissagedust otseselt võrrelda teiste kliiniliste uuringute sagedusega ning ennustada kõrvaltoimete esinemist kliinilises praktikas.

Esitatakse andmed 3. faasi 29 kombineeritud kliinilise uuringu kohta (n = 7537). Patsientide keskmine vanus on 50 aastat (umbes 74% alla 65-aastastest patsientidest), 50% on mehed, 71% on kaukaaslased, 19% on tumedanahalised. Patsiendid said levofloksatsiini mitmesuguste infektsioonide raviks annuses 750 mg üks kord päevas, 250 mg üks kord päevas või 500 mg kaks korda päevas. Ravi kestus oli tavaliselt 3–14 päeva (keskmiselt 10 päeva).

Kõrvaltoimete üldine sagedus, tüüp ja jaotumine olid sarnased patsientidel, kes said levofloksatsiini annuses 750 mg üks kord päevas, võrreldes patsientidega, kes said 250 mg üks kord päevas või 500 mg kaks korda päevas. Ravi katkestati ravimiga seotud kõrvaltoimete tõttu 4,3% -l patsientidest, 3,8% -l 250 ja 500 mg annuseid võtvatest patsientidest ja 5,4% -l 750 mg-st patsientidest. 250 ja 500 mg annuste kasutamisel olid levinumad kõrvaltoimed, mis põhjustasid ravimi kasutamise katkestamise, seedetrakti kaebused (1,4%), iiveldus (0,6%), oksendamine (0,4%), pearinglus (0,3%). peavalu (0,2%). Kõige tavalisemad kõrvaltoimed, mis viisid ravimi katkestamiseni annuses 750 mg, olid seedetrakti häired (1,2%), iiveldus (0,6%), oksendamine (0,5%), pearinglus (0,3%), peavalu valu (0,3%).

Järgnevad on kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed, mida levofloksatsiini saavatel patsientidel täheldati> 0,1% (N = 7537). Kõige tavalisemad kõrvaltoimed (≥3%) olid iiveldus, peavalu, kõhulahtisus, unetus, kõhukinnisus ja pearinglus..

Närvisüsteemist ja meeleelunditest: peavalu (6%), pearinglus (3%), unetus 1 (4%); 0,1–1% - ärevus, agitatsioon, segasus, depressioon, hallutsinatsioonid, õudusunenäod 1, unehäired 1, isutus, ebaharilikud unenäod 1, treemor, krambid, paresteesia, vertiigo, hüpertensioon, hüperkinees, liigutuste koordinatsiooni halvenemine, unisus 1 minestamine.

Kardiovaskulaarsüsteemi ja vere küljest: 0,1–1% - aneemia, arütmia, südamepekslemine, südame seiskumine, supraventrikulaarne tahhükardia, flebiit, ninaverejooks, trombotsütopeenia, granulotsütopeenia.

Hingamissüsteemist: õhupuudus (1%).

Seedetraktist: iiveldus (7%), kõhulahtisus (5%), kõhukinnisus (3%), kõhuvalu (2%), düspepsia (2%), oksendamine (2%); 0,1–1% - gastriit, stomatiit, pankreatiit, ösofagiit, gastroenteriit, glossiit, pseudomembranoosne koliit, kahjustatud maksafunktsioon, maksaensüümide aktiivsuse tõus, aluselise fosfataasi tõus.

Urogenitaalsüsteemist: vaginiit 2 (1%); 0,1–1%: neerufunktsiooni kahjustus, äge neerupuudulikkus, suguelundite kandidoos.

Lihas-skeleti süsteemist: 0,1–1% - artralgia, kõõlusepõletik, müalgia, skeletilihaste valu.

Nahalt: lööve (2%), sügelus (1%); 0,1–1% - allergilised reaktsioonid, tursed (1%), urtikaaria.

Muu: kandidoos (1%), reaktsioon iv süstekohal (1%), valu rinnus (1%); 0,1–1%: hüperglükeemia / hüpoglükeemia, hüperkaleemia.

Mitme annusega kliinilistes uuringutes täheldati fluorokinoloonide, sealhulgas levofloksatsiiniga ravitavatel patsientidel oftalmilisi häireid, sealhulgas kae ja läätse hägustumine mitme punktiga. Nende nähtuste ja uimastite tarvitamise vahelist seost ei ole kindlaks tehtud.

2 N = 3758 (naised)

Nende nähtuste arengu sagedust ja põhjuslikku seost uimastite vastuvõtmisega on võimatu usaldusväärselt hinnata, kuna sõnumeid võetakse spontaanselt teadmata suurusega elanikkonnast.

Närvisüsteemi ja sensoorsete organite küljest: eraldi teated entsefalopaatiast, EEG häiretest, perifeersest neuropaatiast (võivad olla pöördumatud), psühhoosist, paranoiast, eraldi teated suitsiidikatsete ja suitsiidimõtete kohta, uveiit, nägemiskahjustus (sh diploopia, langus) nägemisteravus, nägemise hägustumine, skotoom), kuulmislangus, tinnitus, parosmia, anosmia, maitsekaotus, maitsetundlikkus, düsfoonia, müasteenia gravisi ägenemine, aju pseudotumoor.

Kardiovaskulaarsüsteemi ja vere küljest: eraldi teated torsade de pointes'ist, QT-intervalli pikenemisest, tahhükardiast, vasodilatatsioonist, suurenenud INR-st, PV pikenemisest, pantsütopeeniast, aplastilisest aneemiast, leukopeeniast, hemolüütilisest aneemiast, eosinofiiliast.

Seedetraktist: maksapuudulikkus (sealhulgas surmaga lõppevad juhtumid), hepatiit, kollatõbi.

Lihas-skeleti süsteemist: kõõluse rebend, lihaste kahjustused, sealhulgas rebend, rabdomüolüüs.

Naha küljest: bulloosne lööve, Stevens-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs, mitmevormiline erüteem, valgustundlikkuse / fototoksilisuse reaktsioonid.

Allergilised reaktsioonid: ülitundlikkusreaktsioonid (mõnikord surmavad), sealhulgas anafülaktilised / anafülaktoidsed reaktsioonid, anafülaktiline šokk, angioödeem, seerumihaigus; individuaalsed teated allergilise kopsupõletiku kohta.

Muu: leukotsütoklastiline vaskuliit, lihasensüümide aktiivsuse suurenemine, hüpertermia, mitme organi puudulikkus, interstitsiaalne nefriit.

Levofloksatsiini kasutamisel 0,5% silmatilkade kujul olid kõige sagedamini täheldatud mõjud: 1-3% - nägemise mööduv langus, mööduv põletustunne, valu või ebamugavustunne silmas, võõrkehatunne silmas, palavik, peavalu, farüngiit, fotofoobia; Ravimid, mis sisaldavad metalli katioone (näiteks rauda), tsinki sisaldavaid multivitamiine, didanosiini (LF sisaldab alumiiniumi ja magneesiumi) koos suukaudse manustamisega koos levofloksatsiiniga, võivad märkimisväärselt mõjutada viimase imendumist seedetraktis, põhjustades selle süsteemse taseme langust. Ülaltoodud ravimeid tuleb võtta vähemalt 2 tundi enne või 2 tundi pärast devofloksatsiini suukaudset manustamist.

Levofloksatsiin süsteks. Puuduvad andmed iv-fluorokinoloonide koostoime kohta suukaudsete antatsiidide, sukralfaadi, multivitamiinide, didanosiini või metalli katioonidega. Kuid mitte ühte fluorokinoloonidest ei tohiks manustada, sealhulgas levofloksatsiin koos kõigi polüvalentseid katioone, näiteks magneesiumi sisaldavate lahustega, intravenoosseks manustamiseks sama süsteemi kaudu.

Tervete vabatahtlikega läbiviidud kliinilises uuringus ei täheldatud levofloksatsiini märkimisväärset mõju C-lemax, Varfariini R- või S-isomeeride AUC ja muud farmakokineetilised parameetrid. Samuti ei olnud varfariini nähtavat mõju levofloksatsiini imendumisele ja muudele farmakokineetilistele parameetritele. Sellegipoolest teatati turustamisjärgsetes uuringutes varfariini toime tugevnemise juhtudest samaaegsel kasutamisel koos levofloksatsiiniga koos PV suurenemisega, millega kaasnesid verejooksu episoodid. Levofloksatsiini ja varfariini samaaegsel kasutamisel on vajalik INR, PV ja muude hüübimisnäitajate hoolikas jälgimine, samuti võimalike veritsusnähtude jälgimine..

Patsientidel, kes said nii fluorokinoloone kui ka diabeedivastaseid ravimeid, registreeriti vere glükoositaseme kõikumised, sealhulgas hüperglükeemia ja hüpoglükeemia. Nende ravimite kombineeritud kasutamisel on soovitatav hoolikalt jälgida veresuhkru taset..

MSPVA-de samaaegne kasutamine fluorokinoloonidega, sealhulgas levofloksatsiiniga, võib suurendada kesknärvisüsteemi stimuleerimise ja krampide riski.

Tervete vabatahtlikega läbi viidud kliinilises uuringus ei täheldatud levofloksatsiini olulist mõju plasmakontsentratsioonile, AUC-le ja teofülliini muudele farmakokineetilistele parameetritele. Samuti ei täheldatud teofülliini nähtavat mõju levofloksatsiini imendumisele ja muudele farmakokineetilistele parameetritele. Teofülliini samaaegse kasutamisega teiste fluorokinoloonidega kaasnes aga T-sisalduse suurenemine1/2 ja teofülliini kontsentratsioon seerumis ning sellele järgnev teofülliinist sõltuvate kõrvaltoimete riski suurenemine. Sellega seoses on vajalik samaaegse levofloksatsiini kasutamisel hoolikalt jälgida teofülliini taset ja kohandada annust. Kõrvaltoimed, sh krambid võivad tekkida sõltumata seerumi teofülliini kontsentratsiooni suurenemisest.

Tervete vabatahtlikega läbiviidud uuringus ei täheldatud levofloksatsiini kliiniliselt olulist mõju tsüklosporiini plasmakontsentratsioonile, AUC-le ja muudele farmakokineetilistele parameetritele. Siiski on teatatud tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni tõusust teiste fluorokinoloonide mõjul. Cmax levofloksatsiin oli pisut madalam, samal ajal kui Tmax ja T1/2 - tsüklosporiini manulusel veidi pikem kui samades näitajates, mida täheldati teistes uuringutes ilma samaaegse ravita. Erinevusi ei peeta siiski kliiniliselt olulisteks. Sellega seoses ei ole vaja samaaegselt levofloksatsiini või tsüklosporiini annust kohandada.

Tervete vabatahtlikega hõlmatud kliinilises uuringus ei leitud levofloksatsiini märkimisväärset mõju C-lemax, Digoksiini AUC ja muud farmakokineetilised parameetrid. Levofloksatsiini imendumine ja muud farmakokineetilised parameetrid olid digoksiini juuresolekul või puudumisel sarnased. Seega ei ole samaaegse levofloksatsiini või digoksiini annuse kohandamine vajalik.

Probenetsiid ja tsimetidiin

Tervete vabatahtlikega hõlmatud kliinilises uuringus ei täheldatud probenetsiidi ega tsimetidiini olulist mõju C-lemax levofloksatsiin. AUC ja T väärtused1/2 levofloksatsiin oli kõrgem, samal ajal kui levofloksatsiiniga koos probenetsiidi või tsimetidiiniga ravimisel olid kliirensi väärtused madalamad kui ainult levofloksatsiiniga ravimisel. Need muutused ei ole siiski põhjuseks levofloksatsiini annuse kohandamiseks probenetsiidi või tsimetidiiniga kombineerimisel.

Laboratoorsete või diagnostiliste testide koostoime

Mõned fluorokinoloonid, sealhulgas levofloksatsiin, võivad kaubanduslikult saadavate immuunanalüüside komplektide kasutamisel põhjustada opiaatide sisalduse uriinianalüüside valepositiivseid tulemusi (võib olla vajalik spetsiifilisem meetod opiaatide määramiseks).

Üleannustamine

Pärast ühekordse suure levofloksatsiini annuse manustamist täheldati hiirtel, rottidel, koertel ja ahvidel järgmisi sümptomeid: ataksia, ptoos, vähenenud lokomotoorset aktiivsust, õhupuudus, uinutamine, treemor, krambid. Annused, mis ületasid suu kaudu 1500 mg / kg ja intravenoosselt 250 mg / kg, suurendasid näriliste suremust märkimisväärselt.

Ägeda üleannustamise ravi: maoloputus, piisav hüdratsioon. Seda ei eritu hemodialüüsi ega peritoneaaldialüüsi kaudu..

Manustamisviis

Konjunktiiv sees, sees / sees.

Ettevaatusabinõud aine levofloksatsiini suhtes

Tendinopaatia ja kõõluste rebend

Fluorokinoloonide, sealhulgas levofloksatsiini kasutamine on seotud kõrges kõõlusepõletiku ja kõõluse rebenemise riskiga igas vanuses. See kõrvaltoime mõjutab kõige sagedamini Achilleuse kõõlust ja Achilleuse kõõluse rebenemise korral võib osutuda vajalikuks operatsioon. Samuti teatati kõõlusepõletikust ja teise asukoha õla, käe, biitsepsi, pöidla ja kõõluste kõõluse rebendist. Fluorokinoloonidega seotud kõõlusepõletiku ja kõõluse rebenemise oht suureneb eakatel, tavaliselt üle 60-aastastel, kortikosteroide kasutavatel patsientidel, samuti neeru-, südame- ja kopsusiirdamisega patsientidel. Lisaks vanusele ja kortikosteroidide kasutamisele võivad tegurid, mis võivad iseseisvalt suurendada kõõluste rebenemise riski, hõlmata suuremat füüsilist aktiivsust, neerupuudulikkust ja varasemaid haigusi nagu reumatoidartriit. Patsientidel, kes võtsid fluorokinoloone, kuid kellel ei olnud ülaltoodud riskifaktoreid, on täheldatud kõõlusepõletikku ja kõõluse rebenemist. Kõõluse rebend võib ilmneda ravi ajal või pärast seda; mõnedest juhtudest teatati kuni mitu kuud pärast ravi lõppu. Kui ilmnevad valu, tursed, põletik või kõõluse rebend, tuleb levofloksatsiinravi katkestada. Patsientidele tuleb soovitada puhata ja vältida stressi ilmnemist kõõlusepõletiku või kõõluse rebenemise esimeste nähtude korral ning konsulteerida arstiga ka teiste mitte-kinoloonsete antimikroobsete ravimite väljakirjutamiseks..

Pseudoparalüütilise müasteenia gravis (myasthenia gravis) ägenemine

Fluorokinoloone, sealhulgas levofloksatsiini, iseloomustab neuromuskulaarne blokeeriv toime ja need võivad pseudoparalüütilise myasthenia gravis'ega patsientidel suurendada lihaste nõrkust. Turustamisjärgsel perioodil täheldati tõsiseid kõrvaltoimeid, sealhulgas mehaanilist ventilatsiooni vajavat kopsu puudulikkust ja surma, mis olid seotud fluorokinoloonide kasutamisega pseudoparalüütilise müasteeniaga patsientidel. Levofloksatsiini kasutamine pseudoparalüütilise müasteenia diagnoosiga patsientidel on vastunäidustatud (vt „Vastunäidustused”, „Kõrvaltoimed”)..

Raskete ja surmaga lõppenud ülitundlikkusreaktsioonide ja / või anafülaktiliste reaktsioonide teke fluorokinoloonide, sealhulgas levofloksatsiin, areneb sageli pärast esimest annust. Mõnede reaktsioonidega kaasnes südame-veresoonkonna kollaps, hüpotensioon, šokk, krambid, teadvusekaotus, kipitustunne, angioödeem (sh keel, neelu, glottis või näoturse), hingamisteede obstruktsioon (bronhospasm, õhupuudus, äge respiratoorse distressi sündroom), õhupuudus, urtikaaria, sügelus ja muud rasked nahareaktsioonid. Nahalööbe või muude ülitundlikkusreaktsioonide esimeste ilmingute korral tuleb levofloksatsiin viivitamatult ära jätta. Tõsiste ägedate ülitundlikkusreaktsioonide tekkimisel võib olla vajalik manustada epinefriini ja muid elustamismeetmeid, sealhulgas hapniku, intravenoossete vedelike, antihistamiinikumide, kortikosteroidide, rõhu amiinide ja hingamisteede avatuse säilitamine (vastavalt kliinilistele näidustustele) (vt lõik “Kõrvaltoimed”). ).

Muud rasked ja mõnikord surmavad reaktsioonid

Harva on teatatud muude tõsiste ja mõnikord surmaga lõppevate reaktsioonide tekkest fluorokinoloonidega patsientidel, sealhulgas levofloksatsiin nii ülitundlikkusreaktsioonide kui ka seletamatute põhjuste tõttu. Need reaktsioonid ilmnesid peamiselt pärast korduvate annuste manustamist järgmises vormis: palavik, lööve või rasked dermatoloogilised reaktsioonid (nt äge epidermaalne nekrolüüs, Stevens-Johnsoni sündroom), vaskuliit, artralgia, müalgia, seerumihaigus, allergiline kopsupõletik, interstitsiaalne nefriit, äge neerupuudulikkus, hepatiit, kollatõbi, äge maksekroos või maksapuudulikkus, aneemia (sh hemolüütiline ja hüpoplastiline), trombotsütopeenia (sh trombotsütopeeniline purpur), leukopeenia, agranulotsütoos, pantsütopeenia ja / või muud muutused veres.

Nahalööbe, ikteruse või muude ülitundlikkuse muude ilmingute esimeste ilmingute korral tuleb levofloksatsiin viivitamatult ära jätta ja võtta vajalikud meetmed..

Enam kui 7000 patsiendil läbi viidud kliinilistes uuringutes ei leitud levofloksatsiiniga seotud tõsist hepatotoksilisust. Turustamisjärgsetes vaatlustes registreeritud rasked hepatotoksilised reaktsioonid (sealhulgas äge hepatiit ja surmaga lõppenud tagajärjed) tekkisid tavaliselt ravi esimesel 14 päeval, enamasti 6 päeva jooksul, enamikul juhtudel ei olnud raske hepatotoksilisus seotud ülitundlikkusega. Kõige tavalisemaid surmaga lõppenud hepatotoksilisuse juhtumeid täheldati 65-aastastel ja vanematel patsientidel ning need ei olnud seotud ülitundlikkusega. Kui patsiendil tekivad hepatiidi nähud ja sümptomid, tuleb levofloksatsiini kasutamine kohe katkestada (vt „Kõrvaltoimed“)..

Teatatud krampide, toksiliste psühhooside, koljusisese rõhu suurenemise (sealhulgas aju pseudotumoor) esinemisest fluorokinoloone saavatel patsientidel, sealhulgas levofloksatsiin. Fluorokinoloonid võivad põhjustada ka kesknärvisüsteemi stimuleerimist koos värisemise, ärevuse, ärevuse, pearingluse, segasuse, hallutsinatsioonide, paranoia, depressiooni, unetuse, õudusunenägude, harva enesetapumõtete ja -toimingutega; need nähtused võivad ilmneda pärast esimese annuse võtmist. Kui neid reaktsioone täheldatakse levofloksatsiini saavatel patsientidel, tuleb ravi katkestada ja võtta sobivad meetmed. Sarnaselt teistele fluorokinoloonidele tuleb levofloksatsiini kasutada ettevaatusega teadaolevate või kahtlustatavate kesknärvisüsteemi haigustega patsientidel, kellel on eelsoodumus krambihoogude tekkeks või krambiläve languseks (näiteks raske aju arterioskleroos, epilepsia) või muude riskifaktorite olemasolul, mis võivad krambihoogudeks või languseks krampide aktiivsuse lävi (näiteks mõned ravimid, neerufunktsiooni häired) (vt "Kõrvaltoimed", "Koostoimed").

Clostridium difficile'ga seotud kõhulahtisus

On teatatud Clostridium difficile'ga seotud kõhulahtisuse tekkest, kasutades praktiliselt kõiki antibakteriaalseid aineid, sealhulgas levofloksatsiini, ning selle raskusaste võib varieeruda kergest kõhulahtisusest kuni fataalse koliidi tekkeni. Antibakteriaalsete ravimitega töötlemine viib jämesoole normaalse floora muutumiseni ja C. difficile kasvu kiirenemiseni. C. difficile tüved, mis toodavad toksiine A ja B, mis põhjustavad kõhulahtisuse teket, suurendavad suremuse riski, kuna need nakkused võivad olla resistentsed antimikroobse ravi suhtes ja vajada kolektoomiat. Kõigil patsientidel, kes teatavad kõhulahtisusest pärast antibakteriaalsete ainete kasutamist, tuleks kaaluda C. difficile-iga seotud kõhulahtisuse võimalust. Vaja on põhjalikku ajalugu C. difficile-ga seotud kõhulahtisuse teke on võimalik kahe kuu jooksul pärast antibakteriaalsete ravimite kasutamist. C. difficile-ga seotud kõhulahtisuse kahtluse või kinnituse tekkimisel tuleb levofloksatsiin tühistada ja alustada sobivat ravi (sealhulgas vedelike ja elektrolüütide sissetoomine, valgu lisandid, antibiootikumide kasutamine, mille suhtes C. difficile tüved on tundlikud) ning samuti kirurgiline hindamine, kui on kliinilisi näidustusi (vt "Kõrvaltoimed").

Fluorokinoloonidega, sealhulgas levofloksatsiiniga ravitud patsientidel on esinenud sensoorse või sensomotoorse aksonaalse polüneuropaatia juhtumeid, mis avalduvad paresteesias, hüpesteesias, düsesteesias ja nõrkuses. Sümptomid võivad ilmneda vahetult pärast levofloksatsiinravi alustamist ja olla pöördumatud. Levofloksatsiini kasutamine tuleb koheselt katkestada, kui patsiendil on neuropaatia sümptomeid, sealhulgas valu, põletustunne, kipitus, tuimus ja / või nõrkus või muu häiritud tundlikkus, sealhulgas puudulikkus, valu, hüpertermia, kehaasendi tundlikkuse kadumine ruumis, vibratsioonitundlikkuse muutus ( vaata "Kõrvaltoimed").

QT-intervalli pikendamine

Fluorokinoloonide kasutamise taustal, sealhulgas levofloksatsiini, suurenes QG-intervall EKG-l ja harva arütmiajuhtumid. Turustamisjärgsed uuringud teatasid harvadest torsade de pointes juhtudest patsientidel, keda raviti fluorokinoloonidega, sealhulgas levofloksatsiiniga. Levofloksatsiini kasutamist tuleks vältida, kui patsiendil on QT-intervalli pikendamise riskifaktorid, näiteks QT-intervalli pikenemine, korrigeerimata hüpokaleemia, samaaegne kasutamine IA klassi antiarütmikumi ravimitega (kinidiin, prokaiinamiid) ja III klassiga (amiodaroon, sotalool). Eakad patsiendid võivad olla QT-intervalli suhtes tundlikumad ravimiga seotud mõju suhtes..

Vere glükoosisisaldus muutub

Nagu teistegi fluorokinoloonide puhul, täheldati vere glükoositaseme muutusi, sealhulgas sümptomaatilist hüper- ja hüpoglükeemiat, enamikul juhtudel täheldati seda diabeediga patsientidel, kes said samaaegselt suukaudseid hüpoglükeemilisi aineid (nt glibenklamiidi) või insuliini. Nendel patsientidel on soovitatav hoolikalt jälgida veresuhkru taset. Kui levofloksatsiini taustal areneb hüpoglükeemiline reaktsioon, tuleb levofloksatsiin koheselt katkestada ja alustada sobivat ravi (vt „Kõrvaltoimed“, „Koostoimed“)..

Fluorokinoloonidega töötlemise ajal otsese päikesevalguse või ultraviolettkiirgusega kokkupuutunud patsientidel võivad esineda mõõdukad või rasked valgustundlikkuse / fototoksilisuse reaktsioonid, millest viimased võivad avalduda liigsete päikesepõletusreaktsioonidena (nt põletus, erüteem, eksudatsioon, villid, villid, tursed) otsese päikesevalgusega kokkupuutuvates piirkondades (tavaliselt nägu, kaela dekoltee, käsivarte sirutuspinnad, käte seljapinnad). Seetõttu tuleks vältida nende valgusallikate liigset kokkupuudet. Valgustundlikkuse / fototoksilisuse reaktsioonide tekkimisel tuleb ravi narkootikumidega katkestada (vt “Kõrvaltoimed”).

Geriaatriline kasutamine

III faasi kliinilistes uuringutes olid 1945 levofloksatsiiniga ravitud patsienti vanemad kui 65 aastat (26%). Neist 1081 patsienti (14%) olid vanuses 65–74 aastat ja 864 patsienti (12%) olid ≥75-aastased. Nende ja nooremas vanuses patsientide ohutuses ja efektiivsuses ei olnud erinevusi, kuid välistada ei saa ka mõne vanema patsiendi tundlikkust..

Patsienti tuleb hoiatada:

- alkoholitarbimise teostatavuse kohta;

- et levofloksatsiin võib põhjustada neuroloogilisi kõrvaltoimeid (näiteks erineva raskusastmega pearinglust), peaks sellega seoses patsient teadma, kuidas ta reageerib levofloksatsiinile, enne kui ta alustab kiiret reageerimist nõudvate tegevustega, mis on seotud suurenenud tähelepanu kontsentratsiooniga;

- ravi ajal tuleks vältida tugevat päikesevalgust või kunstlikku ultraviolettkiirgust; fototoksiliste reaktsioonide (nt nahalööbe) korral katkestage ravi.

Ravi ajal 0,5% silmatilkade kujul levofloksatsiiniga ei soovitata kanda pehmeid kontaktläätsi.

erijuhised

Mikroorganismide seemnetega tüvede omandatud resistentsuse levimus võib varieeruda sõltuvalt geograafilisest piirkonnast ja aja jooksul. Sellega seoses on vaja teavet levofloksatsiini resistentsuse kohta konkreetses riigis..

Enne ravi alustamist tuleb teha sobivad testid haiguse põhjustaja tuvastamiseks ja levofloksatsiini tundlikkuse hindamiseks. Enne nende testide tulemuste saamist võib alustada ravi levofloksatsiiniga. Pärast testi tulemuste saamist tuleks valida sobiv teraapia. Levofloksatsiinravi ajal perioodiliselt läbiviidavad kultuuritestid annavad teavet patogeense mikroorganismi püsiva tundlikkuse kohta levofloksatsiinile ja bakteriaalse resistentsuse võimaliku ilmnemise kohta.